Aplicação de organoides aprimorados imunológicos na modelagem de pesquisa personalizada de carcinoma de células de Merkel

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 13865 (2022) Citar este artigo

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O carcinoma de células de Merkel (MCC) é um câncer cutâneo neuroendócrino raro, com incidência inferior a 1/100.000, baixa sobrevida e resposta variável à quimioterapia ou imunoterapia. Aqui, exploramos a aplicação de organoides de tumor de paciente (PTOs) na modelagem de pesquisas personalizadas nesta malignidade rara. Células tumorais de MCC não classificadas e não expandidas foram isoladas de espécimes cirúrgicos e suspensas em um hidrogel baseado em ECM, juntamente com sangue e tecido de nódulo linfático do paciente para gerar organoides aprimorados imunológicos (iPTOs). Os organoides foram tratados com agentes de quimioterapia ou imunoterapia e a eficácia foi determinada pela viabilidade pós-tratamento. Nove espécimes de sete pacientes foram recrutados de dezembro de 2018 a janeiro de 2022. A taxa de estabelecimento foi de 88,8% (8/9) para PTOs e 77,8% (7/9) para iPTOs. A histologia em tecidos de pacientes correspondentes e PTOs demonstrou a expressão de marcadores MCC. A resposta à quimioterapia foi exibida em 4/6 (66,6%) espécimes com cisplatina e doxorrubicina como os agentes mais eficazes (conjuntos de PTO 4/6), enquanto a imunoterapia não foi eficaz nos conjuntos de iPTO testados. Quatro amostras de dois pacientes demonstraram resistência ao pembrolizumabe, correlacionando-se com a resposta ao tratamento do paciente correspondente. O estabelecimento de rotina e o aprimoramento imunológico de MCC PTOs são viáveis ​​diretamente de espécimes cirúrgicos ressecados, permitindo a pesquisa personalizada e a exploração de regimes de tratamento no cenário pré-clínico.

O carcinoma de células de Merkel (MCC) é um câncer cutâneo neuroendócrino raro e agressivo, com incidência anual estimada de 0,7 casos por 1.000.0001 e piores resultados de sobrevida do que o melanoma. Embora pesquisas iniciais sugerissem que o MCC surgiu da origem da crista neural, evidências mais recentes apontam para progenitores epidérmicos2,3. A transformação maligna resulta como uma sequela da infecção com o poliomavírus de células de Merkel (MCPyV) em aproximadamente 60-80% dos cânceres MCC, enquanto em um subconjunto menor de pacientes está ligada à exposição UV4, com os dois eventos aumentando sinergicamente a carga mutacional e a neoantigenicidade de tumores MCC.

A maioria dos pacientes com MCC apresenta doença loco-regional que requer ressecção cirúrgica seguida de radiação adjuvante em pacientes selecionados4. Em pacientes com doença metastática, as opções são limitadas, enquanto a raridade do MCC dificulta o recrutamento de pacientes para estudos comparativos com novos agentes5,6. Há um interesse crescente em inibidores de ponto de verificação, bem como no desenvolvimento de uma vacina MCPyV7,8,9. No entanto, apesar dos resultados promissores com a imunoterapia que resultaram na aprovação do FDA em 2017, como acontece com muitos outros tipos de câncer, a resistência tumoral adquirida continua sendo um problema sério, juntamente com a toxicidade relacionada à imunoterapia10. Assim, prever a falha potencial do tratamento é importante para evitar efeitos adversos relacionados ao tratamento nos casos em que não se espera um benefício de sobrevida.

Devido à baixa incidência de MCC, são necessárias opções alternativas aos ensaios clínicos para determinar a eficácia do tratamento pré-clínico. Relatamos anteriormente a modelagem organoide bem-sucedida de vários tipos de tumor, incluindo mesotelioma, pulmão, apêndice, melanoma, sarcoma e primários colorretais11,12,13,14,15,16. É importante ressaltar que alguns desses estudos analisaram subtipos de tumores raros que tiveram pouco avanço no manejo clínico nas últimas décadas. Esses organoides foram criados com sucesso em um sistema de hidrogel altamente controlado composto de colágeno e ácido hialurônico, eliminando a necessidade de extrato xenogênico da membrana basal para cultura. Os PTOs estavam prontos para testes pré-clínicos dentro de 1 semana após a fabricação, fornecendo dados de tratamento dentro de um prazo relevante para potencialmente apoiar e informar decisões clínicas. Esses estudos foram capazes de demonstrar o potencial de utilidade em aplicações de medicina de precisão para terapias aprovadas e em investigação12,15,17,18.